卫生署中医药规管办公室
个别GMP范畴 - 验证
个别GMP范畴 - 验证
- 厂房、设施、设备的确认是否可以由供应商完成？如空调净化系统，由系统的设计方进行确认，完成相关文件，再经制造商批准文件以完成确认。
- 什么情况下须再确认空调净化系统？
- 什么情况下须再确认纯化水系统？
- 制造或品质控制设备进行维修后是否需再确认？
- 如果只进行厂房搬迁，制造设备没有变更，是否也要按规定验证产品的制造程序(工艺验证)？
- 哪些是关键制造程序？
- 是否所制造的每个批量都要验证？
- 已验证的制造程序为什么要进行再验证？
- 如变更产品的品质标准，是否需要再进行产品制造程序的验证(工艺验证)？
- 改变主要物料的供应商要做验证吗？
- 改变包装物料的供应商要做验证吗？
- 清洁验证应针对产品还是制造设备？
- 如何确定制造设备／工具的清洁有效期？
- 进行清洁验证时，是否需在清洁设备前在设备上取样，检验清洁前的产品残留量，继而与清洁后的产品残留量进行对比，以支持清洁验证的结果？
- 如一种清洁规程已于某种设备材料(如316L不锈钢)经验证为有效的清洁方法，该清洁规程是否可应用于其他以相同材料造成的制造设备，而不需再对每台制造设备进行清洁验证？
- 清洁验证需要再验证吗？
| 1. | 问: | 厂房、设施、设备的确认是否可以由供应商完成？如空调净化系统，由系统的设计方进行确认，完成相关文件，再经制造商批准文件以完成确认。 |
| 答: | 厂房、设施、设备的确认可以由供应商与制造商共同完成。如采用供应商提供的文件，制造商只批准是不足够的，制造商必须审核相关的文件，确保真正了解和确认其内容，对厂房、设施、设备的确认或确认状态进行总结。 虽然供应商通常对待确认的厂房、设施、设备非常了解，有利于制定充分和有意义的测试项目和制定测试标准。但由于供应商未必了解制造商所制造产品的制造程序特性及相应的参数范围，所以制造商必须确保由供应商提供的确认文件经相关的负责人员审核和批准，确保其符合制造商及中成药GMP的要求。 《指引》规定制造部门主管应确保已验证制造程序及校准控制仪器，并记录有关结果于报告内；品质控制部门主管应确保已验证检验方法，以及校准品质控制设备；制造部门主管和品质控制部门主管应共同承担有关产品品质的责任，包括验证程序和校准检验设备。 (相关参考《指引》条款：2.6至2.8、第7章原则、7.1) |
| 2. | 问: | 什么情况下须再确认空调净化系统？ | |||||||
| 答: | 一般来说，遇到以下情况应再确认空调净化系统，当中可能是部分测试项目的局部确认。
(相关参考《指引》条款：第7章原则、7.1) |
| 3. | 问: | 什么情况下须再确认纯化水系统？ | |||||
| 答: | 一般来说，遇到以下情况应再确认纯化水系统，当中可能是部分测试项目的局部确认。
(相关参考《指引》条款：第7章原则、7.1) |
| 4. | 问: | 制造或品质控制设备进行维修后是否需再确认？ |
| 答: | 制造商应考虑有关维修工作会否改变了设备的确认状态。如维修工作涉及会影响产品品质或检验结果的关键部件、设备控制系统及设备结构的改变(例如改变了设备的输入值、输出值、显示的范围等)，应在维修工作完成后，针对受影响部分对设备重新进行确认。
(相关参考《指引》条款：第7章原则、7.1) |
| 5. | 问: | 如果只进行厂房搬迁，制造设备没有变更，是否也要按规定验证产品的制造程序(工艺验证)？ |
| 答: | 虽然制造设备没有变更，但由于厂房的不同，导致物料在制造区域的移动路线发生变化，势必对各工序之间的衔接产生影响。同时，制造设备在搬迁过程中也可能对其功能有一定的影响，需要进行评估。因此，应在厂房环境、设备的性能进行相关的确认与验证的前提下，重新对产品的制造程序进行验证。
(相关参考《指引》条款：6.35、第7章原则、7.1、7.4) |
| 6. | 问: | 哪些是关键制造程序？ |
| 答: | 《指引》规定应验证关键制造程序。关键制造程序指可能导致产品品质变化的制造程序，一般而言包括任何改变产品性状、影响产品均一性、影响鉴别、纯度或品质标准的程序，以及延长贮存期的程序。 (相关参考《指引》条款：6.35、第7章原则) |
| 7. | 问: | 是否所制造的每个批量都要验证？ |
| 答: | 制造程序验证(工艺验证)的目的是证明一个制造程序按照规定的工艺参数能够持续制造出符合预定用途和注册要求的产品。
《指引》规定采纳新总处方或新制造方法前，应验证其对常规制造的适用性，以确保当采用既定的制造程序、使用指定的物料及设备，便能一致地制造符合规定品质的产品。 一般情况下，批量如果变动较大，往往会引起一些工艺参数，甚至是关键工艺参数的变化，进而影响产品品质，例如混合量或混合时间不同等，这些可能都会对最终产品的品质有影响。因此，通常每个批量均应进行制造程序的验证，验证批量应依据实际能够代表正常制造程序的批量界定。制造程序验证必须考虑设备的能力。 (相关参考《指引》条款：6.35、第7章原则、7.1、7.3、7.4) |
| 8. | 问: | 已验证的制造程序为什么要进行再验证？ | |||||||||||||
| 答: | 再验证的目的，是为确保制造程序依然能达到预期的效果。制造商应就下列情况判定再验证制造程序的需要，或按其规定进行再验证：
(相关参考《指引》条款：6.35、第7章原则、7.3、7.4) |
| 9. | 问: | 如变更产品的品质标准，是否需要再进行产品制造程序的验证(工艺验证)？ |
| 答: | 如只涉及产品的品质标准变更而制造程序没有变更，不需要再次进行产品制造程序的验证。然而，如果品质标准的变更带来了产品制造程序的变化，制造商便需要评估是否要再次进行验证。
《指引》规定制造程序的重大变更，包括可影响产品品质和／或程序的重现性的设备或物料的任何变化，都应接受验证。 (相关参考《指引》条款：6.35、7.3、7.4) |
| 10. | 问: | 改变主要物料的供应商要做验证吗？ |
| 答: | 《指引》规定制造程序的重大变更，包括可影响产品品质和／或程序的重现性的设备或物料的任何变化，都应接受验证。此外，在任何会影响产品稳定性的显著更改后，应先进行产品的稳定性试验。 用于中成药制造的主要物料的供应商改变后，应根据具体情况判定是否需要进行制造程序的验证(工艺验证)和稳定性试验。一般情况下，主要物料是制造商经过评估后，确定其对产品制造和品质具有重大影响的物料。因此，若其供应商发生变更，尤其是当新的供应商采用不同的生产程序生产该物料时，有可能会对所生产的产品品质或稳定性产生影响。制造商应对有关情况进行研究，决定是否验证制造程序并对制成品进行稳定性试验，从而确定新的供应商所提供的主要物料是否符合制造程序和产品品质的要求。 (相关参考《指引》条款：6.35、7.4、8.32) |
| 11. | 问: | 改变包装物料的供应商要做验证吗？ |
| 答: | 《指引》规定制造程序的重大变更，包括可影响产品品质和／或程序的重现性的设备或物料的任何变化，都应接受验证。此外，在任何会影响产品稳定性的显著更改后，应先进行产品的稳定性试验。 如直接接触产品的包装物料(初级包装物料)的供应商发生变化，可能会引起包装程序中一些工艺参数以至产品品质的变化。例如：更改铝塑包装的泡罩物料的供应商后，不同的泡罩物料可能会影响铝塑包装工序的热合温度操作参数，甚至可能会影响铝塑包装产品的密闭性。所以改变初级包装物料的供应商时，除了进行供应商评价外，制造商应考虑有关物料变更对产品品质及稳定性的影响，从而确定是否需进行制造程序的验证(工艺验证)，以及对相关制成品进行稳定性试验。 (相关参考《指引》条款：7.4、8.32) |
| 12. | 问: | 清洁验证应针对产品还是制造设备？ |
| 答: | 清洁验证是证明制造设备的清洁是有效和一致的，并有完整文件证明的过程。验证的对象为清洁程序，目的是证明清洁程序可将设备上残留的产品、清洁剂和微生物清洁到可接受的限度，以避免污染和交叉污染。 (相关参考《指引》条款：4.3、第7章原则) |
| 13. | 问: | 如何确定制造设备／工具的清洁有效期？ |
| 答: | 在清洁验证时，应同时确定清洁有效期。一般在清洁完成后，每次间隔一定时间在清洁验证取样的另外一处类似最难清洗的部位，采用擦拭法取样或者淋洗水取样进行微生物限度检查，直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物限度可接受标准，即为清洁有效期。清洁有效期应连续验证三次或以上。
(相关参考《指引》条款：第7章原则) |
| 14. | 问: | 进行清洁验证时，是否需在清洁设备前在设备上取样，检验清洁前的产品残留量，继而与清洁后的产品残留量进行对比，以支持清洁验证的结果？ |
| 答: | 不需要。清洁验证的目的是证明清洁程序可以将设备上残留的产品、清洁剂和微生物清洁到可接受的限度，以避免污染和交叉污染。进行清洁验证时，关注的主要是清洁程序完成后，清洁效果符合制造商订定的标准。清洁验证一般应连续验证三次或以上。
(相关参考《指引》条款：第7章原则) |
| 15. | 问: | 如一种清洁规程已于某种设备材料(如316L不锈钢)经验证为有效的清洁方法，该清洁规程是否可应用于其他以相同材料造成的制造设备，而不需再对每台制造设备进行清洁验证？ |
| 答: | 不可以。在建立有效的制造设备清洁规程时，考虑因素包括(但不限于)设备的建造材料、设计、形状、使用目的、可能会污染设备的物质(即所生产的产品)等。因此，建立个别制造设备的清洁规程时，不应只考虑造成设备的材料。
(相关参考《指引》条款：4.2、4.3、第7章原则) |
| 16. | 问: | 清洁验证需要再验证吗？ | |||||||||||||
| 答: | 验证状态的维持是日常产品制造与品质控制的组成部分，需重新评估清洁验证状态是否仍是有效及／或进行清洁程序再验证的情况可包括(但不限于)：
如清洁方法是采用手工清洁，应注意有关的清洁程序对人员的操作要求较高，重复性较差，为了证明清洁程序的持续有效，应定期再次确认清洁程序的有效性。 (相关参考《指引》条款：4.3、第7章原则) |
最后更新: 2019年10月